Мутация одного гена аутизма вызывает «эффект домино» во всей генетической сети

Ученые из Бостонской детской больницы и Гарвардского университета обнаружили, что мутация одного гена, связанного с аутизмом, провоцирует скоординированное снижение активности всей сети подобных генов. Это явление, названное «транскриптомной конвергенцией», объясняет, как сотни различных генетических мутаций могут приводить к общим биологическим проявлениям аутизма, сообщается в журнале Nature.

Исследователи также выяснили, что Х-сцепленный транскрипционный активатор ZFX, который избегает инактивации Х-хромосомы и активнее проявляется у женщин, является главным регулятором этой конвергентной сети. Это открытие раскрывает молекулярные механизмы, лежащие в основе «защитного эффекта женского пола» при аутизме — феномена, при котором аутизм диагностируется в 4-5 раз чаще у мужчин, и женщинам требуется больше генетических мутаций для проявления клинических симптомов.

За последние двадцать лет были выявлены сотни редких генетических вариантов и новых мутаций, связанных с расстройствами аутистического спектра. Однако оставалось неясным, как настолько разные нарушения в сотнях не связанных между собой генов с различными молекулярными функциями могут приводить к схожим нейроонтогенетическим исходам и общим поведенческим чертам. Команда под руководством доктора Кристофера Уолша исследовала человеческие клеточные модели, несущие нарушения в отдельных генах риска аутизма.

Вместо уникальных транскрипционных профилей для каждого генетического изменения исследователи выявили общую закономерность: при снижении активности одного гена аутизма наблюдается снижение активности целого ряда других. Доктор Ребекка Андерсен поясняет, что эта «транскриптомная конвергенция» помогает понять, как множество разных генов вызывают схожие фенотипы и состояния. Эта сетевая уязвимость указывает на то, что гены аутизма действуют сообща. Одна редкая мутация с потерей функции может вызвать молекулярный «эффект домино», дестабилизирующий всю программу развития.