Один ген ZC4H2 может вызывать нарушения интеллекта через противоположные механизмы

Команда ученых под руководством доктора Шэна Нэнъиня из Куньминского зоологического института (Китай) показала, что расстройство, связанное с геном ZC4H2 (ZARD), которое проявляется умственной отсталостью, задержками развития и мышечной слабостью, представляет собой спектр, где различные мутации приводят к похожим результатам через противоположные механизмы. Ранее было известно, что ZC4H2 регулирует возбуждающую синаптическую активность через AMPA-рецепторы, однако было неясно, действуют ли все патогенные варианты гена одинаково.

В новом исследовании, опубликованном в журнале Cell, ученые обнаружили, что 23 патогенные мутации гена ZC4H2 делятся на два типа. Первый тип приводит к потере способности регулировать возбуждающие AMPA-рецепторы (потеря функции), а второй — аномально подавляет тормозящие GABAₐ-рецепторы, при этом сохраняя регуляцию AMPA-рецепторов (приобретение функции). Электрофизиологические измерения на срезах гиппокампа подтвердили, что эти два класса мутаций нарушают возбуждающую и тормозящую передачу сигналов соответственно.

Чтобы связать эти механизмы с поведением, исследователи создали две модели мышей с разными мутациями ZC4H2 (L66H и R213W), соответствующими мутациям у пациентов. Обе группы мышей демонстрировали схожие когнитивные дефициты: нарушения узнавания новых объектов, потерю социальной памяти и проблемы с пространственным обучением, без видимых двигательных или тревожных расстройств. Однако их синаптические показатели были противоположными: у мышей ZC4H2ᴸ⁶⁶ᴴ/ʸ наблюдалось ослабление тормозящей GABA-передачи, а у мышей ZC4H2R²¹³ᵂ/ʸ — усиление возбуждающей AMPAR-передачи.

Команда выяснила, что расхождение в механизмах связано с двумя разными путями убиквитинлигаз E3. Мутация L66H приводила к новому взаимодействию с белком MKRN2, который дестабилизирует GABAₐ-рецепторы. Мутация R213W, напротив, нарушала взаимодействие ZC4H2 с белком RNF220, что снижало стабильность RNF220 и уменьшало убиквитинирование AMPA-рецепторов, делая возбуждающие синапсы сверхактивными. Генетические эксперименты подтвердили эту специфичность.

Исследователи также изучили терапевтический потенциал двух клинически используемых препаратов. Агонист GABAₐ-рецепторов мусцимол восстанавливал тормозящую передачу и когнитивные функции у мышей ZC4H2ᴸ⁶⁶ᴴ/ʸ, но не влиял на мышей ZC4H2R²¹³ᵂ/ʸ. Антагонист AMPAR-рецепторов перампанел, наоборот, давал результат только для второй группы. Это подчеркивает, что лечение расстройств, связанных с ZC4H2, должно быть ориентировано на конкретную мутацию, а не только на диагноз.